PTC CLINIC
Informace pro odborníky

Nádory pankreatu – zdůvodnění indikace protonové terapie

Nádory pankreatu jsou diagnosou léčenou v protonových centrech ve světě. Důvodem je těsná blízkost kritických orgánů a nádoru, která obvykle při použití fotonových technik neumožňuje aplikaci dostatečných dávek při současném dodržení tolerančních dávek na kritické orgány. Kromě zvýšení lokální kontroly nemoci je cílem redukce pozdních nežádoucích účinků a důraz na kvalitu života nemocných.

Nádory pankreatu mají špatnou prognózu, naproti tomu ale nevypovídají nic o tom, jak dlouho nemocný s onemocněním žije a nic o možnostech ovlivnit jeho průběh. Možnosti se rozšiřují. Navíc skupina nádorů pankreatu vůbec není homogenní. Cca 5 % nádorů pankreatu tvoří neuroendokrinní tumory „NET“, jejichž prognóza je výrazně lepší a léčebné postupy zcela jiné. Majoritní skupina epiteliálních nádorů exokrinní části pankreatu zahrnuje také méně časté formy příslušné do skupiny cystických a mucinózních nádorů pankreatu. Tyto mají také lepší prognózu a některé jsou dokonce benigní.  Otázky využití léčby zářením se k NET ani k cystickým nádorům nevztahují.

Současné možnosti léčby

Historicky má základní postavení v terapii lokalizovaných stádií ca pankreatu chirurgie – totální nebo parciální pankreatektomie. U nádorů hlavy pankreatu, které jsou nejčastější, současně duodenektomie a obnovení kontinuity anastomózami (hepatojejuno, gastrojejuno, event. pankreatojejuno nebo pankreatogastroanastomóza). Přínosná je pouze radikální resekce. Po resekcích typu R1 a R2 onemocnění časně recidivuje a vliv výkonu na délku přežívání je minimální.

Klinické studie vedené v posledních 20 letech prokázaly benefit pooperační chemoterapie a pooperační chemoterapie kombinované s ozářením (studie GITSG, EORTC a následné analýzy).   Standardní léčebné postupy, které se v současné době opírají o mezinárodní konsenzus, zahrnují chirurgickou léčbu, radioterapii a chemoterapii jako neoddělitelné modality.

Protonová terapie statisticky významně redukuje dávky na kritické orgány

Srovnávací dozimetrické studie protonové vers. fotonové radioterapie lůžka pankreatu a spádových mízních oblastí prokazují jednoznačnou výhodu protonů. Redukce dávek na játra, ledviny, tenké střevo, žaludek a míchu jsou statisticky významné. U protonové radioterapie lze celkovou dávku zvýšit a dokonce aplikovat větších frakcích. Celková doba ozařování je pak až o 50% kratší. Srovnávací dozimetrické studie protonové vs. fotonové radioterapie lůžka pankreatu a spádových mízních oblastí prokazují jednoznačnou výhodu protonů.

Zkušenosti s protonovou radioterapií

Radioterapie těžkými částicemi, převážně protony, byla prakticky ověřována na několika pracovištích v USA a Japonsku. Několik dalších pracovišť se zabývalo modelováním dávkové distribuce. Publikované práce zahrnují desítky léčených nemocných. Výsledky lze shrnout:

• Možnost výhodné dávkové distribuce a možnost zvýšení ložiskové dávky v lůžku pankreatu až 70 Gy a současně ozáření všech lymfatik v riziku je potvrzena.
• V klinické studii fáze I/II byla ověřena účinnost a bezpečnost režimu ozařování s postupným zvyšováním dávky na frakci. Tyto příznivé výsledky dávají podklad pro zvyšování celkové dávky a krácení doby ozařován.
• Integrální dávky v rizikových oblastech jsou významně nižší, o vice než 50 %, ve srovnání s fotonovým ozařováním.
• Protonová terapie lze bezpečně aplikovat se standardní chemoterapií.
• Toxicita protonového ozařování je podle stávajících referencí nižší, v oblasti akutních i chronických nežádoucích efektů.
• Účinnost ozařování je ve srovnání s fotonovou terapií pravděpodobně stejná (non-inferiority). Srovnání účinnosti ve smyslu výhody (superiority) je obtížné, možné je při zařazení protonové terapie do neoadjuvantní indikace.

Možnosti konvenční radioterapie

Při pooperačním ozařování nádorů pankreatu jsou omezené a riziko nežádoucích efektů vysoké. Záměr pooperačního ozáření po resekci pankreatu je snížení rizika recidivy onemocnění. Cílový objem zahrnuje lůžko pankreatu a spádové lymfatické oblasti. Metodika určení lymfatických oblastí v riziku byla publikována. Terapeutická šíře je při pooperační radioterapii ca pankreatu minimální a to vlivem anatomického uspořádání podjaterní krajiny a složité lymfatické drenáže v oblasti.

Při využití standardních technik fotonového ozařování (3D-CRT, IMRT) je riziko nežádoucích efektů vysoké. Akutní nežádoucí efekty zahrnují zejm. gastrointestinální komplikace, akutní poradiační gastritidu a enteritidu.  Časté jsou i v oblasti krvetvorby – leukopenie, trombocytopenie a po určité době i anémie. Chronické nežádoucí efekty vycházejí z poradiačního poškození jater, ledvin, event. dutých orgánů – žaludku a střeva.  Statistika pozdních nežádoucích efektů není úplná s ohledem na krátké přežívání nemocných. Navíc dávky záření v referovaných souborech nepřekračují 50-56 Gy a důsledně jsou dodržovány „dose constraints“, což rizika snižuje.

Naproti tomu reference ze stereotaktické radioterapie, IMRT i 3D CRT potvrzují, eskalace dávek v cílovém objemu má potenciál zvýšení účinnosti, přirozeně také toxicity^10,11). Dávky, které se v současné době aplikují v pooperační i samostatné (chemo)radioterapii, jsou submaximální a limitované poradiační toxicitou.

Protonová pooperační radioterapie v PTC

V PTC Praha je vyvinuta technika pooperačního ozáření lůžka pankreatu a spádových mízních cest. Ozařovaný objem je určen podle standardů RTOG. Technika aplikace svazku záření PBS (Pencil Beam Scanning) dosahuje velmi příznivé dozimetrické parametry, které jsou podkladem pro snížení toxicity.

Pooperační ozáření lze aplikovat v rozmezí 20-25 frakcí, dávka na frakci je 2,0 – 2,5 CGE. Pooperační ozáření se vždy kombinuje s chemoterapií. Ta se aplikuje ve formě tablet (capecitabin) nebo infuzí (gemcitabin) po dobu ozařování.  Na pooperační ozáření navazuje standardní adjuvantní chemoterapie. Při pooperačním ozáření pankreatu je nutné dodržet důležitou zásadu – ozařování nenahrazuje pooperační chemoterapii, kterou aplikují pracoviště klinické onkologie. Obě modality jsou významné, doplňují se a zvyšují účinnost léčby. PTC Praha spolupracuje s příslušnými chirurgy i onkology tak, aby byla zajištěna návaznost všech, komplementárních, metodik.

Obrázek č. 1 Příklad ozařovacího plánu a dávkové distribuce na jednotlivé orgány – jak je z dávkové distribuce patrné, je při protonové terapii ozářeno významně menší množství zdravé tkáně.

Fotonový plán

Protonový plán

Tabulka č.1 Dávka na jednotlivé strukury/orgány