PTC CLINIC
Informace pro odborníky

Primární hepatocelulární karcinom – zdůvodnění indikace protonové terapie

Taktika léčby zářením

Dávkování radioterapie nemá standard. Je evidentní přirozená závislost vyšší dávka – vyšší efekt a to i v dávkách nad 70 Gy. I přes současné minimální využití představuje radioterapie HCC účinný nástroj zatím paliativní terapie. Rozvoj aplikačních technik posunuje radioterapii na úroveň radiochirurgie, přirozeně ale ne v rozsahu radikálních resekcí typu lobektomie nebo segmentektomie, pouze v rozsahu resekce jednotlivých ložisek.

Přednosti protonové terapie, dosažené výsledky s protonovou terapií

Protonové ozařování se uplatňuje v terapii HCC již přes 20 let (pracoviště v japonské Tsukubě od roku 1983), v širší míře přes 10 let.  Maximum zkušeností pochází z Japonska, dále z USA. Počet léčených nemocných již dosahuje řádově tisíce. Počet publikací v imputovaném tisku přesahuje stovku. Publikované zkušenosti jsou na úrovni referencí o rutinní terapii, studií fáze III anebo studií fáze II u specifických variant HCC (kupř. trombóza v. cava). Protonové ozařování se uplatnilo jako účinný prostředek radiochirurgie. Referované zkušenosti lze charakterizovat:

• Protonová terapie se u HCC uplatňuje jako účinná varianta cíleného ozařování jednoho nebo více nádorových ložisek, tzn. jako varianta radiochirurgie.
• Protonové ozařování umožňuje bezpečnou aplikaci dávek až v rozmezí 70-80 Gy v nádorovém ložisku.
• Protonové záření lze bezpečně aplikovat v různých frakcionačních režimech od normofrakcionace 2 Gy/den po jednorázové ozáření 24 Gy. Nejvíce užívané frakce byly v rozmezí 3-6 Gy.
• Efekt terapie ani toxicita nejsou závislé na schématu frakcionace.
• Protonové záření lze aplikovat v různých specifických situacích (trombóza v. cava inf., lokalizace v oblasti porta hepatis, přítomnost refrakterního ascitu, terén pokročilé cirhózy, starší nemocní aj.).
• Protonové ozáření lze bezpečně opakovat (reiradiace) při lokalizaci v periferních oblastech jater a při dobré jaterní funkci (Child-Pugh skóre A).
• Účinnost protonového ozařování je relevantní chirurgickému výkonu – pětileté přežívání dosahuje 56 %, přežívání bez rekurence v 5 letech přes 80 %. Medián přežívání přesahuje 4 roky. (Srovnatelnost s chirurgickým výkonem ale nemůže být, jde o výběrové bias. indikace k výkonu je limitována málo rozměrným a specificky lokalizovaným nálezem, u protonového ozařování tento limit není).
• Účinnost protonového ozařování je vyšší než u různých metodik fotonového ozáření (superiority, potvrzená i meta-analýzou). Ověření randomizovanou studií chybí a pravděpodobně randomizovaná srovnávací studie nikdy nebude realizována.
• Kritériem efektu jsou ukazatele přežívání a přežívání bez progrese nebo relapsu onemocnění. Hodnocení efektu v intencích RECIST kritérií se běžně nereferuje, není přínosné.
• Toxicita protonového ozařování je minimální. Akutní toxicita ojediněle dosahuje st. 3, dominantní je toxicita gastrointestinální (vč. léčitelných ulcerací) a krvácení. V oblasti chronické toxicity není RILD v souvislosti s protonovým ozařováním referován.
• Riziko toxicity narůstá při překročení obvyklého „dose constraint“ V_30Gy<25 %. Při protonovém ozáření je tento limit s rezervou dodržen.

Předpokládaný efekt protonové terapie je relevantní referencím z literatury a dostupnosti radioterapie v ČR:

• efektivita relevantní chirurgickému výkonu v rozměru parametrů přežívání, tzn. po transplantaci nejúčinnější modalita
• velmi příznivý profil toxicity
• variabilita frakcionačních režimů, jež lze přizpůsobit různým potřebám
• zdostupnění radioterapie u HCC, fotonové záření bylo zatím užíváno sporadicky.

Limity současné terapie zářením – technické a biologické aspekty

Hlavním toxickým rizikem radioterapie HCC je radiací indukované jaterní poškození – „RILD“ (Radiation Induced Liver Disease). To je limitující pro dávky záření a rozsah ozařovaného objemu. S ohledem na rizika nežádoucích efektů zejm. rozvoje RILD byl pro indikaci ozařování HCC a dávkování (v rozmezí 40-60 Gy) vytvořen jednoduchý model vycházející z podílu zachované nepostižené jaterní tkáně a současně z funkčního testu retence indocyaninové zeleně (ICG) ⁽³⁾ .

Limit radioterapie HCC spočívá v poměru ozářené a neozářené jaterní tkáně (tolerance jaterní tkáně je pouze do 30 Gy), tzn. je závislý na způsobu aplikace a typu záření. Dosažený rozdíl dávek v nádoru vers. jaterní tkáni musí být výrazný 70 Gy ves. 30 Gy.

 Účinnost současné terapie HCC

• Resekčními výkony se u HCC dosahuje pětiletého přežívání 30 %-70 %. Podíl rekurencí v 5 letech ale dosahuje 70 %.
• Transplantací jater, pokud je indikována podle Milánských kritérií (což v ČR je vždy) se dosahuje ve 4 letech přežívání 85 % a přežívání bez rekurence 95 %.
• Kombinací lokálních ablačních metodik (chemoembolizace, RFA) lze dosahovat pětiletého přežívání přes 40 % (za cenu výrazné toxicity), nicméně referované soubory jsou výrazně nehomogenní a obtížně srovnatelné.
• Systémovou biologickou terapií se dosahuje mediánu přežívání do 1 roku (ve studii SHARP, která byla podkladem pro registraci sorafenibu, je medián přežívání 10,7 měs.).
• V radioterapii při fokální aplikaci dávek do 60-70 Gy a dosáhnout u 50 % nemocných regrese nádorových ložisek a u dalších 40% nemocných stabilizace⁽⁴⁾ Účinnost lokální terapie se odráží v parametru přežívání, jehož medián se po radioterapii blíží k 24 měsícům .

Toxicita a rizika současné terapie

• Nežádoucí efekty chirurgických a konzervativních modalit jsou popsány v literatuře a nejsou limitující. U chemoembolizace představuje limit riziko chemické hepatitidy, závislé na užitém materiálu a rozsahu embolizace. Při rozsáhlém výkonu přesahuje 50 %.
• Toxicita biologické terapie je limitující a toxické projevy (hypertenze, průjmy, kožní změny). V léčbě HCC je riziko jaterní toxicity ve formě indukované polékové hepatitidy, které přesahuje 50 %.
• Akutní toxicita radioterapie HCC je málo významná a manifestuje se příznaky akutní radiační gastritidy a enteritidy.
• Chronická toxicita spočívá zejm. v RILD. (RILD není typický „late efect“ svou genezí spadá do „consequential late efect“). Interval rozvoje RILD je 2 týdny – 4 měsíce po ozáření. Rizikový terén pro RILD představuje předchozí infekce hepatitidou B resp. antigenní pozitivita, preexistující cirhóza stádia Child-Pugh B a trombóza porty. Riziko rozvoje RILD je úměrné velikosti ozařovaného objemu, tzn. je úměrné rozsahu jaterního postižení. Současně je úměrné objemu zdravé jaterní tkáně s dávkou vyšší než 30 Gy.

Předpokládaný přínos protonové terapie aplikované v rámci navrhovaného protokolu PTC

V rámci navrženého protokolu terapie hepatomu v PTC navrhujeme:

• Aplikovat protonové ozařování u lokalizovaných forem HCC ve formě radiochirurgie, tj. v jednorázovém ozáření např. 24 Gy/1 frakci. nástroj.
• Užít protonové ozařování i paralelně s ostatními modalitami, kupř. při relapsu po chirurgickém výkonu.
• Užít frakcionaci v rozmezí 3-6 Gy/d jako zatím nejvíce ověřenou a dosahovat celkové dávky >70Gy.
• Sledovat parametry bezpečnosti terapie resp. akutní a chronické nežádoucí efekty.