PTC CLINIC
Informace pro odborníky

Klinické studie s protonovou RT u karcinomu prsu

U karcinomu prsu lze radioterapii rozdělit do dvou základních skupin vzhledem k velikosti ozařovaného objemu. První představuje akcelerovanou parciální radioterapii (Accelerated Partial Breast Irradiation, APBI), která je indikována u vybraných nízce rizikových karcinomů prsu. Představuje malý ozařovaný objem, jako je většinou lůžko po lumpectomii  s 1-2 cm lemem. Právě redukce ozařovaného objemu umožňuje dodat vyšší dávku do cílového objemu v kratší ozařovací periodě. Prospektivní klinická studie fáze II pod záštitou PTCOG PCG BRE007-12 předepisuje dávku 40 Gy v 10 frakcích probíhá v několika centrech USA¹⁷⁾. Techniku APBI zatím v pražském Protonovém centru neprovádíme. Druhá skupina představuje ozařování celého prsu (whole breast irradiation, WBI) event. hrudní stěny s ozářením nebo bez ozáření lymfatických uzlin. Tento režim provádíme na našem pracovišti. Režimy srovnává několik klinických studií.

Randomizované klinické studie, které by srovnávaly protonovou a fotonovou radioterapii zatím nemáme k dispozici. Dosavadní práce se zaměřují hlavně na akutní toxicitu a časné výsledky. Potvrzují proveditelnost a přijatelnou toxicitu u protonové radioterapii pro léčbu karcinomu prsu.

Verma a kol.¹⁸⁾  publikovali časné výsledky v protonové radioterapii pro lokálně pokročilý karcinom prsu s nutností ozáření vnitřních mamárních uzlin. Autoři popisují použité techniky protonové terapie a léčebné výsledky na souboru 91 pacientek. Hodnotili toxicitu adjuvantní radioterapie, medián sledování byl 15,5 měsíce. Přerušení RT pro toxicitu popisují u 8%, dermatitidu G3 popisují u 5% pacientek, odezněla do 32 dní po radioterapii.

Cuaron et al.¹⁹⁾  hodnotili časnou toxicitu u 30 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu. Výsledky pooperační radioterapie vyhodnotili jako dobře tolerovatelné, s akceptovatelnou kožní toxicitou. McDonald et al.¹³⁾ hodnotili protonovou radioterapii u 12 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu po mastectomii. Autoři popisují, že protonová radioterapie je vhodná a dobře tolerovaná zejména u vybraných pacientek s nevhodnou kardiální anatomií a bezprostředně po rekonstrukci prsu.

Kammerer a kol.²⁰⁾ publikovali svoji metaanalýzu, do které zahrnuli 13 studií hodnotících starší rozptylové technologie , tak techniku tužkového skenování. Výsledek prokázal lepší pokrytí cílového objemu, ale hlavně snížení střední dávky na srdce 1 Gy u protonové radioterapie proti 3 Gy u 3D konformní radioterapie nebo proti 6 Gy u IMRT.

Luo a kol.²¹⁾  publikovali výsledky protonové radioterapie u pacientek po mastektomii. Autoři hodnotili soubor 42 pacientek,, medián sledování byl 35 měsíců. Výsledek prokázal výbornou lokoregionální kontrolu a příznivou toxicitu.

Kosmetické výsledky protonové radioterapie jsou dostupné ze dvou publikací. Bush a kol.²²⁾ publikovali 5-letá data u 100 pacientek léčených protonovou APBI (Accelerated Partial Breast Irradiation). Nemocné byly léčeny v pronační poloze, technikou pasivního rozptylu, za použití více polí (2-4) a plány byly připraveny tak, aby 90% izodóza nepřesahovala povrch kůže. Při 5-letém sledování autoři popisují kosmetický výsledek jako excelentní a beze změny proti základnímu stavu. Tento výsledek považují za lepší ve srovnání s fotonovými technikami, zejména v důsledku redukce dávky záření na celý prs a použití techniky šetřící kůži.

Galland-Girodet et al.²³⁾ z MGH, Boston, publikovali 7-leté výsledky u 98 pacientek léčených protonovou APBI a srovnávali kosmetický výsledek z pacientkami léčenými ve stejném období a instituci fotonovou APBI. Při stejné lokální kontrole měly pacientky léčené protony horší toxicitu ve smyslu teleangiektazií, pigmentace a pozdní kožní reakce. K léčbě bylo použito pasivního rozptylu, 1-3 polí. Pro zvýšení kapacity ozařovače však bylo i při použití více polí každý den ozařováno pouze jedno pole, což autoři považují za jednu z možných příčin vyšší kožní toxicity.

Chang a kol.²⁴⁾ publikovali výsledky APBI technikou pasivního rozptylu u 30 pacientek s mediánem sledování 5 let, které byly léčeny režimem 30 GyE v 6 frakcích. Autoři uvádějí vynikající kontrolu nemoci a přijatelný kosmetický efekt a navrhují použití vícepolových technik.

Dozimetrické studie s protonovou radioterapií u karcinomu prsu

Protonová radioterapie nabízí lepší pokrytí cílového objemu a to i ve srovnání s nejmodernějším fotonovým technikám jakými jsou např. VMAT  (volumetric modulated arc therapy)²⁵⁾. Běžná homogenita prozáření 95% objemu obdrží 98% předepsané dávky a pouze malé regiony obdrží 105% předepsané dávky²⁶⁾.

Velkou výhodou protonové terapie při léčbě karcinomu prsu je možnost minimalizovat dávku na plíce kontralaterální prs a především na srdce u levostranných karcinomů plic. To vede ke snížení rizika vzniku sekundárních malignit kontralaterálního prsu a přilehlé plíce²⁵⁾. Tento benefit vůči VMAT se projevil jak PSPT ( passive scattered proton therapy, protonová technika s použitím pasivního rozptylu), tak i u IMPT. Protonová radioterapie i při použití techniky pasivního rozptylu dosahuje významně lepších parametrů než fotonová radioterapie v řízeném nádechu.

Taylor a kol.²⁷ srovnávali střední dávky na srdce pro 3D konformní radioterapii v řízeném nádechu a protonové terapii na základě analýzy 149 publikovaných studií. Zjistili, že při volném dýchání je průměrná dávka pro 3D CRT 4,2 Gy, v řízeném nádechu 1,2 Gy a při použití protonové radioterapie 0,5 Gy.

Stick a kol.²⁸⁾ provedli srovnávací dozimetrickou studii na 41 pacientkách s levostranným karcinomem prsu po lumpectomii, které podstoupily fotonovou radioterapii. Ozařovaný objem zahrnoval prs a uzliny. Tyto plány byly porovnány s protonovými plány. Protonové plány byly tvořeny dvěma přímými SFO poli (single field optimized). U těchto plánů bylo vypočteno riziko kardiovaskulární toxicity a zároveň stanoveno riziko recidivy v lymfatických uzlinách, neboť vnitřní mamární uzliny byly cíleně podzářeny v případě fotonových plánů. Závěrem této studie bylo, že i když moderní fotonové techniky představují malé riziko kardiovaskulárních komplikací, protonové ozařování PBS snižuje riziko kardiovaskulárních komplikací o 2,9%  a riziko sekundárního karcinomu prsu o 0,9%. Dozimetrická výhoda PBS je zjevnější, pokud jsou v cílovém objemu zahrnuty axilární a nadklíčkové uzliny²⁹⁾. Ještě větší benefit přináší IMPT pokud jsou v cílovém objemu zahrnuty navíc i  vnitřní mamární uzliny³⁰⁾.

K podobným závěrům došel i Tommasino a kol.³¹⁾, kteří provedli randomizovanou dozimetrickou studii na pacientkách s levostranným karcinomem prsu ozářených klasickou fotonovou radioterapii. Plány byly vytvořeny tak, aby pokrytí cílových objemů splnilo kritéria daná doporučením RTOG 1005. Vznikly vždy dvě varianty plánu, kdy jeden byl optimalizován na šetření kůže a druhý ne. Pro tyto plány byla pomocí NTCP modelu stanovena rizika pro poškození kůže, plic, srdce a jednotlivých srdečních oddílů. Ukázalo se, že využití IMPT přináší při stejném pokrytí tumoru výrazné šetření dávek na srdce a plíce. Dle NTCP modelu lze také očekávat nižší akutní kožní toxicitu v případě IMPT, pokud byla kůže zahrnuta do optimalizace. Výsledné riziko komplikací pro srdce je v případě protonové terapie PBS téměř nulové. Tyto plánovací studie však neberou v úvahu vliv statické změny polohy ozařovaného objemu v důsledku dýchání na výslednou dávkovou distribuci protonového plánu. Dané studie navíc ani nepopisují vliv vlastního dýchání na rozbití dávkové distribuce v důsledku interplay efeků.

Vliv změny polohy vyhodnocovali  Flejmer a kol.³²⁾, kdy na souboru 12 pacientek s levostranným karcinomem prsu vyhodnotili vliv maximálního a minimálního nádechu a volného dýchání na dávkovou distribuci jak u fotonových plánů, tak i IMPT plánů. Originální plány byly napočítány v maximálním nádechu a přepočítány do CT vyšetření ve výdechu. Plány napočítané na CT ve volném dýchání byli přepočítány na CT vyšetření v maximálním nádechu. Pro každý případ vznikl jeden jednopolový plán a jeden třípolový plán.  Bylo vyhodnoceno pokrytí cílového objemu a dávka na kritické orgány. Rozsah v pozici sterna mezi maximálním nádechem a výdechem byl v rozsahu 0,5-14,6 mm. Ukázalo se, že poziční chyba způsobená nádechem resp. výdechem nevýznamně zhorší pokrytí PTV. Minimální dávka V₉₈ klesla z 48-49 Gy na 46-47Gy a V_95% poklesl z 99-100% na 96%-98%. Došlo také k drobnému zhoršení homogenity prozáření PTV a to 4-6% na 8-11%. U dávky na plíce došlo v závislosti na směru přepočtu buď to ke zvýšení nebo ke snížení střední dávky. Celkově se ukázalo, že vliv změny polohy způsobené dýcháním je nevýznamný.

Obdobnou studii provedl i Öden a kol.³³⁾, kteří provedli plánovací studii na 12 CT vyšetřeních. Ve volném dýchání byly napočítány fotonové a protonové plány. U protonových plánů se počítalo s RBE 1,1 a byly robustně optimalizovány. U všech plánů byla hodnocena robustnost vůči pozičním chybám způsobeným maximálním nádechem a výdechem, při volném dýchání. Spolu s robustností se hodnotil i vliv variability RBE v ozařovaném objemu (RBE 1,14-1,24) a v okolních orgánech, kde byli napočítány vyšší hodnoty RBE. Vliv proměnlivého RBE byl vzhledem k malé dávce v kritických orgánech pouze marginální, nicméně by měl být brán v úvahu. Jak protonové, tak i fotonové plány se ukázali dostatečně robustní vůči maximálním posunům způsobených dýcháním.